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喜讯!国内首个靶向CD73的鸡尾酒复方抗体HB0045在美完成首例患者给药

2023-10-09 1545

摘要

  近日,上海华奥泰生物药业股份有限公司(以下简称“华奥泰”)宣布,公司自主研发的HB0045项目,即国内首个靶向CD73的鸡尾酒复方抗体注射液于2023年10月3日在美国顶级癌症研究中心Gabrail Cancer Center完成首例卵巢癌患者给药,目前患者表现良好,尚未收到不良安全性事件报道。

华奥泰将继续快速推进HB0045的临床I期爬坡和剂量拓展试验,并积极探索其与管线内外其他靶点的协同作用,拓宽适应症范围,期待未来能为更多的肿瘤患者带来更好的治疗选择。对此,华奥泰总经理朱向阳博士表示赞赏与期待。

  HB0045项目简介

CD73又名胞外-5′-核苷酸酶(NT5E),包括N端以及C端结构域,以同源二聚体形式存在于细胞表面,也可以游离形式存在于胞外。如图1所示,CD73蛋白由3个结构域组成,N端结构域(27-317AA)包含2个锌离子结合位点和至少1个位于311位天冬氨酸的N-糖基化位点;C端结构域(337-549AA)含有底物结合位点,并通过GPI锚定器非共价结合到质膜上;N端和C端结构域通过一个短螺旋(318-336AA)连接,其可控制酶的运动。因此,CD73存在“开放”和“封闭”两个构象,而催化反应需要CD73从开放构象转换为封闭构象,后者可暴露活性结合位点,允许底物结合。

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图1 CD73催化AMP生成腺苷的结构示意图

  CD73表达于肿瘤微环境中的各类细胞,包括基质细胞、肿瘤细胞、浸润免疫细胞及上皮细胞等,尤其在肿瘤细胞和部分浸润免疫细胞中高表达。在肿瘤微环境中,低氧诱导癌胞表面过表达CD73,以通过CD73将AMP去磷酸化为腺苷,形成免疫抑制性肿瘤微环境,促进肿瘤生长。因此,抑制CD73可能会激活T细胞功能。

  HB0045 是由靶向人 CD73(又称胞外-5’-核苷酸酶)不同表位的单克隆抗体 HB0038 和 HB0039 以摩尔数比 1:1 方式组成的复方制剂。如下图2所示,HB0038 能够高度特异性结合在 CD73由N端和 C 端组成的催化结构域,形成空间位阻以非底物竞争形式抑制AMP(一磷酸腺苷)的水解,进而阻断腺苷途径。HB0039能够高度特异性结合在CD73的N端区域,抑制CD73从无活性的“开放”构象向具有催化活性的”封闭”构象转变,是CD73的“变构抑制剂”,进而抑制其酶活性,导致腺苷途径的阻断。

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图2 HB0045两组分HB0038和HB0039结合表位示意图

HB0045能够以独特的复方优势,在不影响 AMP 底物结合的情况下,通过变构作用和空间位阻双重机制彻底抑制膜型和可溶型CD73酶活性进而减少肿瘤微环境(TME)腺苷的产生,促进TME免疫细胞的活化进而抑制肿瘤生长。临床前研究中,相比于同类CD73抗体,HB0045是唯一能够同时靶向CD73催化区域和N端,100%最大程度抑制 CD73活性,在临床前动物模型中显示具有更好的抗肿瘤疗效。



市场竞争

目前,国内外以CD73为靶点的药物均尚未上市。最早处于临床Ⅲ期研究阶段,开发的适应症有实体瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等。其中,阿斯利康研发的Oleclumab(抗CD73单抗)研发进度最快,目前处于III期试验阶段用于同步放化疗后的不可切除NSCLC治疗。国内外还有多家企业开发针对CD73单抗分别处于临床研究或早期研究阶段。